Destroy All Humans! 2 Reprobed traz o invasor alienígena de volta em uma aventura irreverente ambientada nos anos 60. Após a KGB explodir sua nave-mãe, embarque em uma missão de vingança enquanto descobre os planos de seus inimigos. Explore cenários, enfrente ameaças e avance pela história usando recursos extraterrestres. Para alcançar seus objetivos, será necessário formar alianças inesperadas com membros da mesma espécie humana que você veio à Terra para escravizar.